Od 1962 lider opozycji. W 1971 laburzyści wygrali kolejne wybory, w czerwcu tegoż roku Dom Mintoff powrócił na urząd premiera, sprawując go do grudnia 1984. W swoich gabinetach był również ministrem spraw zagranicznych (1971–1981) oraz ministrem spraw wewnętrznych (1983–1984).
W okresie jego rządów Malta, która uzyskała niepodległość w 1964, przekształciła się w 1974 w republikę. W 1979 Maltę ostatecznie opuściła Royal Navy. Za jego czasów jako premiera doszło też do istotnego rozwoju gospodarczego państwa. Na początku lat 80. przeprowadzono nacjonalizację sektora bankowego, telekomunikacyjnego oraz transportu, a w 1983 nastąpiło uwłaszczenie własności kościelnej. Polityka Doma Mintoffa budziła również kontrowersje, dotyczyło to w szczególności bliskiej współpracy z dyktatorem Libii Mu’ammarem al-Kaddafim, skutkującego wsparciem maltańskiego rządu w okresie sporu z Wielką Brytanią. W 1979 doszło do poważnych aktów przemocy; podpalono biura dziennika „The Times”, splądrowano rezydencję lidera opozycji i pobito jego żonę. Sprawcy tych wydarzeń nie zostali nigdy oskarżeni.