Orient Express kursował na trasie do Stambułu przez Wiedeń, Belgrad, Nisz i Płowdiw.
W 1889 roku całą 67-godzinną podróż można było odbyć bezpośrednio. Orient Express wyruszał z Paryża i jego trasa wiodła przez Budapeszt, Belgrad, Bukareszt, Konstancę nad Morzem Czarnym do Stambułu. Pociąg rozwijał zawrotną (jak na tamte czasy) prędkość 80 km/h.
thumb|upright=3.2|center|Historyczne trasy Orient Expressu
Okres dwudziestolecia międzywojennego thumb|Orient Express był prowadzony przez francuski parowóz thumb|Restauracyjny Wagons-Lits w Austrii (2003) Kursowanie pociągu zawieszono na czas trwania I wojny światowej w 1914 roku. W latach 1916–1918 został uruchomiony niemiecki substytut Orient Expressu, tzw. Pociąg Bałkański (Balkanzug) relacji Berlin – Konstantynopol, który odgrywał rolę nie tylko praktyczną, ale przede wszystkim propagandową w ówczesnym imperium niemieckim. Po zakończeniu I wojny światowej kursowanie Orient Expressu zostało wznowione w 1918 roku. Od 1919 roku pociąg zaczął kursować przez najdłuższy w tamtych czasach tunel kolejowy – Simplontunnel – wydrążony w masywie Monte Leone na wysokości 634–705 m n.p.m. i liczący 19,8 kilometra długości, łączący miasta Brig-Glis i Domodossola (Szwajcarię i Włochy). Dzięki temu trasa Orient Expressu zaczęła przebiegać przez Lozannę, Mediolan, Wenecję i Triest.