25 lutego 1971 został mianowany biskupem pomocniczym Bogoty, ze stolicą tytularną Boseta; przyjął sakrę biskupią 25 marca 1971. Od listopada 1972 pełnił funkcję sekretarza generalnego Rady Episkopatów Latynoamerykańskich. Wielokrotnie brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie, zarówno w sesjach zwyczajnych, jak i nadzwyczajnych i specjalnych (m.in. specjalnej sesji poświęconej Kościołowi w Ameryce w listopadzie i grudniu 1997). W maju 1978 został promowany na arcybiskupa i mianowany koadiutorem Medellin z prawem następstwa; objął rządy w archidiecezji 2 czerwca 1979. W latach 1979–1982 był przewodniczącym Rady Episkopatów Latynoamerykańskich.
2 lutego 1983 Jan Paweł II mianował go kardynałem, z tytułem prezbitera S. Prisca; był przewodniczącym Konferencji Episkopatu Kolumbii (1987–1990), a w listopadzie 1990 przeszedł do pracy w Kurii Rzymskiej, na stanowisko przewodniczącego Papieskiej Rady ds. Rodziny. W związku z nową funkcją złożył rezygnację ze zwierzchnictwa metropolii Medellin w styczniu 1991. 17 listopada 2001 López Trujillo został promowany do rangi kardynała biskupa i objął rzymską diecezję podmiejską Frascati.
Brał udział w konklawe 2005, które wybrało papieża Benedykta XVI.