W lipcu 2004 r. organizacja Cochrane opublikowała wynik metaanalizy, wskazującej na korzystne działanie ćwiczeń fizycznych na zmniejszanie się objawów zespołu chronicznego zmęczenia, przy braku efektów negatywnych. Wnioski te były podtrzymywane w kolejnych metaanalizach do 2017 r. Natomiast w aktualizacji opublikowanej w 2019 r. stwierdzono, że ćwiczenia fizyczne mają prawdopodobnie korzystne działanie, choć nie jest to pewne. Jednocześnie uznano, że dowody na efekty niekorzystne są niepewne. Natomiast amerykańska agencja Centers for Disease Control and Prevention i American Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome Society zalecają – pod warunkiem, że nie jest to wymagające dla pacjenta – ćwiczenia umiarkowane i dostosowane indywidualnie, najlepiej prowadzone pod kontrolą specjalisty, natomiast odradzają prowadzenia ćwiczeń intensywnych.
Zespół chronicznego zmęczenia może być jednym z objawów long COVID, jako efekt przewlekłego zapalenia górnej części gardła, które może mieć negatywny wpływ na działanie podwzgórza, regulującego funkcje, których zaburzenie przypomina objawy ME/CFS. W podjętym badaniu klinicznym w Japonii, 58 pacjentów cierpiących na long COVID zostało poddanych tzw.