Styl Domenica Ghirlandaia cechowała prostota, klarowność, czasem dekoracyjny linearyzm. W kompozycji scen wielofiguralnych nawiązywał do dzieł Filippa Lippiego. Inspirował się także twórczością artystów flamandzkich. W obrazach o tematyce religijnej starał się, podobnie jak jego poprzednicy (Masaccio, Gozzoli), przemycić fragmenty życia współczesnego w ubiorze postaci, przedstawianych wnętrzach czy też w samych postaciach nadając im rysy twarzy współczesnych Florentczyków. Przykładem mogą być freski w kościele Santa Trinita, na których pojawiają się członkowie rodu Sassettich.
Ghirlandaio malował także izolowane portrety. Jednym z najbardziej znanych jest wizerunek Giovanny degli Albizzi Tornabuoni (Madryt). Zastosowane tu zostało tradycyjne dla florenckich portretów arystokratycznych ujęcie profilowe. Artysta uwiecznił ową damę również w scenie Nawiedzenia w Santa Maria Novella w takiej samej pozie i ubiorze (widać ją po prawej stronie sceny).