sakry biskupiej udzielił mu 21 września 1979 zwierzchnik diecezji, biskup Joseph Thomas Daley. Po śmierci biskupa Daleya (2 września 1983) został administratorem apostolskim Harrisburga, a w listopadzie t.r. biskupem tej diecezji. W kwietniu 1989 przeszedł na arcybiskupstwo Baltimore. W latach 1989–1992 pełnił funkcję wiceprzewodniczącego, a 1992–1995 przewodniczącego Konferencji Episkopatu USA. Brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie, w tym w sesji specjalnej, poświęconej Kościołowi w Ameryce (listopad-grudzień 1997).
W listopadzie 1994 Jan Paweł II wyniósł arcybiskupa Keelera do godności kardynalskiej, nadając mu tytuł prezbitera Santa Maria degli Angeli. W 1997 Keeler z nominacji papieża wszedł w skład sekretariatu generalnego Światowego Synodu Biskupów; w styczniu 1998 reprezentował Jana Pawła II – jako specjalny wysłannik – na Narodowym Kongresie Ducha Świętego w Manili (Filipiny). W kwietniu 2005 uczestniczył w konklawe po śmierci Jana Pawła II.