27 września 1976 został mianowany arcybiskupem tytularnym Caesarea in Mauretania oraz pronuncjuszem na Madagaskarze i Mauritiusie, zarazem delegatem apostolskim na Reunionie i Komorach. Sakry biskupiej udzielił mu 30 października 1976 w Watykanie sekretarz stanu kardynał Villot. W styczniu 1985 Sebastiani przeszedł na stanowisko nuncjusza w Turcji. Od listopada 1994 pełni funkcje w Kurii Rzymskiej, początkowo był sekretarzem generalnym Rady Prezydialnej Centralnego Komitetu Obchodów Wielkiego Jubileuszu Roku 2000, a w listopadzie 1997 został prezydentem Prefektury Spraw Ekonomicznych Stolicy Świętej.
Brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie. 21 lutego 2001 Jan Paweł II wyniósł go do godności kardynalskiej, z diakonią Sant'Eustachio. W związku ze śmiercią papieża (2 kwietnia 2005) dalsze pełnienie przez kardynała Sebastianiego funkcji szefa Prefektury Spraw Ekonomicznych uległo zawieszeniu. Ponownie powołany na to stanowisko przez papieża Benedykta XVI 21 kwietnia 2005. 12 kwietnia 2008 kardynał Sebastiani przeszedł na emeryturę. Nowym prefektem Prefektury Spraw Ekonomicznych został dotychczasowy sekretarz Trybunału Sygnatury Apostolskiej abp Velasio De Paolis.