19 września 2009 Dos Santos kontynuował swoją zwycięską passę, wygrywając z Mirko "CroCopem" Filipoviciem na UFC 103. Trzecia runda była pokazem dominacji ze strony JDS. Kolano z klinczu i prawy podbródkowy zmasakrowały oko "CroCopa" uniemożliwiając mu walkę i zmuszając do poddania.
Dos Santos miał spotkać się z Gabrielem Gonzagą na UFC 108. Gonzaga wycofał się z walki 25 listopada 2009 z powodu choroby. Jako zastępcę wybrano Gilberta Yvela z którym dos Santos walczył 2 stycznia 2010, wygrywając przez TKO w drugiej minucie i siódmej sekundzie pierwszej rundy.
Cigano pokonał Gabriela Gonzagę 21 marca 2010 podczas gali UFC Live: Vera vs. Jones przez nokaut w pierwszej rundzie, zdobywając jego drugi "Knockout of the Night".
Pretendent do tytułu mistrza w wadze ciężkiej (2010–2011) Dos Santos spotkał się z Royem Nelsonem 7 sierpnia 2010 na UFC 117. Podczas tej walki po raz pierwszy na UFC Cigano używał obaleń. Pomimo ogromnej liczby trafień, Dos Santosowi nie udało się znokautować rywala. Zwyciężył przez jednogłośną decyzję (30–26, 30–27, 30–27).