Przekształcono szkołę na gimnazjum czteroletnie i liceum dwuletnie oraz nadano imię marszałka Józefa Piłsudskiego. Gimnazjum w dalszym ciągu pozostało przodującym w regionie ośrodkiem edukacji, działały organizacje skautowskie, chóry. Od 1925 redagowano i wydawano w szkole miesięcznik Promień. Publikowali w nim między innymi: Lesław Eustachiewicz – historyk literatury, krytyk, tłumacz, Edward Serwański – historyk, Józef Szczublewski – teatrolog, Edmund Urbański – hispanolog, Stanisław Zybała – dziennikarz, Jadwiga Żylińska – powieściopisarka.
Podtrzymywano tradycje niepodległościowe, co znalazło swój wyraz w czasie okupacji – wielu z wykładowców, uczniów i absolwentów zostało żołnierzami, dowódcami, działaczami podziemia. Wielu z nich zostało zamordowanych (Alma Mater Ostroviensis – Księga Pamięci – Non Omnis Moriar, tom 8). Sama szkoła w latach wojennych została zamknięta przez hitlerowców. Rozpoczęło swoją działalność ponownie 22 lutego 1945 roku dzięki działaniom organizacyjnym dra Józefa Jachimka. W kwietniu tego roku ks. Lech Ziemski reaktywował w Gimnazjum przedwojenne drużyny harcerskie. W roku 1950 przekształcono szkołę w liceum ogólnokształcące.