Mimo że nigdy nie uzyskał dyplomu, Walker jest uważany za protoplastę wykorzystania trepanu przy leczeniu osteomalacji ropnej kości już w roku 1757.
Walker stał się znaczącą osobistością w swym hrabstwie w roku 1741, kiedy to poślubił Mildred Thornton (wdowę po Nicholasie Meriwether) i stał się właścicielem sporego majątku ziemskiego. Walkerowie osiedlili się w zbudowanym przezeń domu na plantacji Castle Hill; mieli 12 dzieci, które miały zostać w przyszłości prominentnymi obywatelami hrabstwa Albemarle. Walker rozpoczął budowanie swej pozycji od wejścia do komitetu kościelnego w kwietniu 1744 roku i pozostawał członkiem tej instytucji aż po rok 1785. Był delegatem do Izby Gmin Wirginii z ramienia hrabstwa Albemarle i członkiem rady miejskiej nowo powstałego Charlottesville.
Wyprawy odkrywcze 12 lipca 1749 roku powstała Loyal Land Company, a Walker został jednym z jej przywówców. Po przyznaniu przez władze kolonii 3,200 km² na terenach dzisiejszego Kentucky, kompania w roku 1750 zleciła Walkerowi przeprowadzenie wyprawy celem zbadania i wymierzenia nowo przejętego terenu. Walker w roku 1752 został oficjalnie uznany za szefa Loyal Land Company.