Kaspaza-8 odpowiedzialna jest za mediowanie szlaku apoptozy niezależnie od apoptozy „kierowanej” przez kaspazę-9 (która ma związek z opisaną wcześniej inhibicją NF-κB). Wydaje się, że to właśnie aktywacja kinazy JNK jest ważnym szlakiem dla wywoływanej przez bortezomib apoptozy komórek szpiczaka mnogiego. Uczynnienie kaspazy-3 prowadzi do fosforylacji białka p53 (seryna w pozycji 15), zwiększając przez to aktywność jego dzikiej formy, co prowadzi do apoptozy w wyniku wzrostu stężenia białka Bax i p21.
Bortezomib wywołuje również zakłócenia w przekazywaniu sygnałów w komórce. Zwiększa się stężenie białek p21, p27 (będących inhibitorami cyklinozależnych kinaz), p15, p16, p18, p19 (inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cykliny D), co zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G1/S i wywołuje apoptozę. Zwiększone stężenie białka Bax przeważa nad nadmierną ekspresją białka Bcl-2 i również prowadzi do programowanej śmierci komórki. Uszkodzone białka nie mogą zostać rozłożone przez zablokowany proteasom, w komórce pojawiają się więc sygnały proapoptotyczne przy jednoczesnych sygnałach antyapoptotycznych. Ta sprzeczność sygnałów w komórce jest również wynikiem nieuporządkowanych zmian w stężeniach cyklin A, B, C i D, co w połączeniu ze zwiększonym stężeniem inhibitorów kinaz zależnych od cyklin sprzyja apoptozie.