Pod koniec XIX w. Biskupiec uzyskał połączenie kolejowe z Czerwonką, Mrągowem i Szczytnem. W latach 1862–1975 Biskupiec był siedzibą powiatu reszelskiego. Uprzemysłowienie miasta nastąpiło w drugiej połowie XIX wieku – w 1885 uruchomiono browar i inne zakłady przemysłowe. W 1899 r. w Biskupcu powstał garnizon. W 1910 r. otwarto w mieście elektrownię.
Wynik plebiscytu na Warmii i Mazurach w 1920 r. okazał się niekorzystny dla Polski, w tym samym roku miał miejsce brutalny napad miejscowych Niemców na polską trupę teatralną. W okresie międzywojennym działały w Biskupcu liczne organizacje polskie.
W czasie ostatniej wojny Niemcy utworzyli w Biskupcu obozy dla jeńców wojennych (Polaków, Francuzów i Rosjan). Jeden z nich znajdował się w pobliżu jeziora Kraksy. Gdy w 1945 r. miasto ponownie znalazło się w granicach Polski, zniszczenia zabudowy sięgały 50 procent, niektórych budynków nigdy nie odbudowano. W 1946 urzędowo zatwierdzono obecną nazwęZarządzenie Ministrów: Administracji Publicznej i Ziem Odzyskanych z dnia 7 maja 1946 r. ().. Do 1954 roku siedziba gminy Rzeck. W czasach Polski Ludowej w mieście pracował duży tartak, fabryka mebli, zakłady graficzne oraz mleczarniaJan Bałdowski „Warmia i Mazury, mały przewodnik” Wydawnictwo Sport i Turystyka Warszawa 1977 s.