Działalność operacyjna Po okresie szkolenia załogi HMS „Upholder” został skierowany na Maltę, gdzie w grudniu 1940 roku dołączył do 10. Flotylli Okrętów Podwodnych dowodzonej przez komandora George'a W.G. Simpsona. Od stycznia 1941 roku do kwietnia 1942 roku okręt przeprowadził 25 patroli bojowych po Morzu Śródziemnym i okalających go wodach. Swój pierwszy sukces załoga HMS „Upholder” odniosła 25 kwietnia 1941 roku, topiąc włoski parowiec „Antonietta Lauro” o pojemności 5428 BRT. Już następnego dnia zatopiony został kolejny statek: niemiecki „Arta”.
Podobnie jak pozostałe okręty 10. Flotylli, HMS „Upholder” miał za zadanie zwalczanie komunikacji państw Osi na Morzu Śródziemnym, głównie zaś dostaw dla wojsk walczących w Afryce Północnej i na Bałkanach. 24 maja 1941 roku na południowy wschód od Cieśniny Mesyńskiej kmdr Wanklyn zaatakował duży konwój płynący z Neapolu do Trypolisu (cztery statki pasażerskie przewożące wojskowych w eskorcie trzech niszczycieli i trzech torpedowców). Dwie torpedy trafiły duży turbinowiec (17 879 BRT), który zatonął z dużymi stratami wśród członków załogi i zaokrętowanych żołnierzy. Za ten atak i wcześniejsze sukcesy M.D. Wanklyn został odznaczony (jako pierwszy marynarz z okrętu podwodnego) najwyższym brytyjskim orderem wojennym: Krzyżem WiktoriiAndrzej Perepeczko, Burza nad Atlantykiem.