1440–1444 należało przejściowo do księcia mazowieckiego Bolesława IV i wtedy też prawdopodobnie miała miejsce lokacja na prawie chełmińskim i powstanie parafii rzymskokatolickiej (pierwsza wzmianka w roku 1446). W 1444 roku Brańsk został spalony przez Jana Gasztołda. W dniu 18 stycznia 1493 jako pierwsze miasto na Podlasiu Brańsk został lokowany na prawie magdeburskim przez wielkiego księcia litewskiego Aleksandra Jagiellończyka.
Wiek XVI Na XVI w. przypada szczyt rozwoju miasta. Mieszczanie handlowali zwłaszcza drewnem, w mniejszym stopniu zbożem. Od 1532 w mieście odbywały się sejmiki szlacheckie. W roku 1530 powstała szkoła parafialna. Działał tu także szpital i kościół przyszpitalny Świętego Ducha. W latach 1533–1556 starostwo brańskie było zarządzane przez faktorów królowej Bony, a następnie prawa do niego przeszły na króla Zygmunta Augusta. Z 1558 pochodzi pierwsza wzmianka o brańskiej cerkwi prawosławnej. W okresie tym blisko połowę mieszkańców miasta stanowiła ludność ruska. W 1569 na prośbę mieszczan król Zygmunt August włączył miasto do Korony. W 1591 pożar strawił połowę miasta.