Był to okres największego przepełnienia obozu, z liczbą dochodzącą do 8000 więźniów.
Natzweiler posiadał kilkadziesiąt podobozów i komand zewnętrznych w Alzacji i Badenii-Wirtembergii.
Na początku września 1944 w obliczu zbliżającego się frontu ostatnich 6000 więźniów wyprowadzono do KL Dachau.
Komendantami obozu byli: Hans Hüttig (maj 1941 – kwiecień 1942) Egon Zill (kwiecień 1942 – październik 1943) Josef Kramer (październik 1943 – maj 1944) Friedrich Hartjenstein (maj – wrzesień 1944)
Więźniowie i ofiary Szczególny los spotykał więźniów oznaczonych literami NN (niem. Nacht und Nebel, pl. Noc i Mgła). Byli to członkowie ruchu oporu z państw zachodnich, głównie Francji, Belgii, Holandii, Norwegii – których zamknięto z zamiarem zgładzenia. Wielu z nich znalazło się w Gross-Rosen, lecz trafiali również do Natzweiler, gdzie byli odseparowani od pozostałych więźniów i dostawali niższe racje żywieniowe. Byli obciążeni najtrudniejszą pracą.
Wielu więźniów było Niemcami, Romami, Polakami wywiezionymi na prace i z różnych powodów zatrzymanymi, jeńcami z Armii Czerwonej, młodzieżą alzacką i mozelską odmawiającą służenia w Wehrmachcie. Zdarzali się również spadochroniarze alianccy oraz grupa Świadków Jehowy.