W październiku 1939 utworzono nową jednostkę administracyjną – Landkreis Sanok w składzie dystryktu krakowskiego, która funkcjonowała do sierpnia 1944. Obszar powiatu powiększono wówczas do 2585,6 km². W tym okresie do powiatu sanockiego napłynęła blisko 20 tys. migracja ludności ukraińskiej z terenów położonych za Sanem, w tym do samego Sanoka blisko 3500 osób.
Największe straty na przestrzeni swoich dziejów powiat sanocki poniósł w okresie walk ze zbrojnym podziemiem ukraińskim w latach 1944–1947. Spalonych wówczas zostało całkowicie lub częściowo przez UPA kilkadziesiąt wsi i miast, w tym Bykowce, Besko, Bukowsko, Czaszyn, Czystogarb, Dębna, Dołżyca, Dudyńce, Hłomcza, Hołuczków, Jędruszkowce, Jurowce, Kalnica, Karlików, Komańcza, Kreców, Lachawa, Lalin, Liszna, Łodzina, Łukowe, Łupków, Międzybrodzie, Mików, Mokre, Morochów, Moszczaniec, Mrzygłód, Nadolany, Nagórzany, Niebieszczany, Nowosielce, Nowotaniec, Odrzechowa, Olchowa, Pielnia, Pobiedno, Poraż, Prusiek, Raczkowa, Radoszyce, Rakowa, Rozpucie, Rzepedź, Sanoczek, Siemuszowa, Smolnik, Stróże Małe, Stróże Wielkie, Szczawne, Średnie Wielkie, Tarnawa Dolna, Tarnawa Górna, Tokarnia, Trepcza, Turzańsk, Tyrawa Solna, Tyrawa Wołoska, Wisłok Wielki, Wola Krecowska, Wola Michowa, Wola Piotrowa, Wola Sękowa, Wolica, Wujskie, Wysoczany, Zahutyń, Załuż i Zboiska.