Kontynuował dzieło swego poprzednika, Mikołaja I, umacniania powagi i władzy papiestwa. Gdy w 869 zmarł Lotar II, papież Hadrian bezskutecznie mediował pomiędzy królami frankońskimi by zapewnić dziedzictwo Lotaryngii jego bratu, Ludwikowi II. Na mocy traktatu z Meerssen Lotaryngię podzielono pomiędzy Karola Łysego i Ludwika Niemieckiego.
W 869 zwołał w Rzymie synod, który potępił patriarchę Konstantynopola Focjusza po tym, jak Focjusz obłożył anatemą poprzednika Hadriana, Mikołaja I. Decyzję synodu podtrzymał i potwierdził czwarty sobór w Konstantynopolu (869–870). Reprezentujący na tym soborze papieża Hadriana legaci nie potrafili jednak zgodnie wystąpić w sprawie jurysdykcji biskupa Rzymu. Nie zdołali doprowadzić do porozumienia z następcą Focjusza, Ignacym, wskutek czego Rzym utracił zwierzchnictwo nad kościołem bułgarskim.
Wsparł misję Cyryla i Metodego w krajach słowiańskich – zezwolił im na używanie języka słowiańskiego w liturgii. Misjonarze nie mogli uzyskać dla swych uczniów święceń kapłańskich, w końcu byli przez niechętny im kler oskarżani przed papieżem Mikołajem I. Udali się wówczas do Rzymu – nim jednak przybyli papież Mikołaj zmarł, a jego następcą został Hadrian.