Również w 1985 został powołany w skład rządu Wilfrieda Martensa. W dwóch kolejnych gabinetach tego premiera do 1988 zajmował stanowiska wicepremiera oraz ministra budżetu, polityki naukowej i planowania. W 1989 ponownie stanął na czele PVV. W 1992 na bazie tej formacji utworzył partię pod nazwą Flamandzcy Liberałowie i Demokraci (VLD), do której dołączyli również liczni politycy z innych ugrupowań. Kierował nią do 1995 i ponownie w latach 1997–1999.
Premier Belgii W wyborach parlamentarnych w 1999 partia VLD została największą frakcją w parlamencie. Guy Verhofstadt ponownie został wówczas członkiem Senatu (mandat utrzymywał w 2003 i 2007). W 1999 sformował koalicję rządową z udziałem flamandzkich liberałów, ugrupowań ekologicznych oraz bloku liberalnych i centrowych partii walońskich. 12 lipca 1999 został mianowany premierem Belgii. Stanął na czele pierwszego od 1958 gabinetu, w którym nie znaleźli się członkowie chrześcijańskiej demokracji oraz pierwszym premierem rządu z działaczami partii zielonych w Belgii. W 2003 opowiedział się przeciwko inwazji na Irak.