Po śmierci wielkiego wezyra Mahmuda Szevketa w lipcu 1913, Talaat Pasza po raz drugi został ministrem spraw wewnętrznych.

Przed I wojną światową początkowo opowiadał się po stronie Ententy, jednak dał się przekonać Enwerowi Paszy i ostatecznie Imperium Osmańskie opowiedziało się po stronie państw centralnych. Wraz z Enwerem Paszą i Dżemalem Paszą tworzył młodoturecki triumwirat rządzący krajem w czasie wojny. Był wówczas głównym odpowiedzialnym za dokonanie masowych przesiedleń ludności ormiańskiej, co doprowadziło w latach 1915–1916 do ludobójstwa Ormian.

4 lutego 1917 został wielkim wezyrem, a urząd ten sprawował do 8 października 1918. W styczniu 1918 reprezentował Imperium Osmańskie podczas rokowań pokojowych w Brześciu zakończonych zawarciem traktatu pokojowego między państwami centralnymi a Ukraińską Republiką Ludową (9 lutego 1918) i traktatu z Rosją sowiecką (3 marca 1918). W obliczu klęski państw centralnych podał się do dymisji 14 października 1918 i wraz z pozostałymi przywódcami Komitetu Jedności i Postępu w nocy z 1 na 2 listopada uciekł do Niemiec.