Lata 1939–1944 thumb|Wejście do gmachu w okresie okupacji 1 października IV Grupa Operacyjna Policji Bezpieczeństwa zajęła budynek ministerstwa i rozpoczęła w Warszawie masowe aresztowania w ramach akcji eliminacji polskiej inteligencji "Intelligenzaktion". Pod koniec miesiąca gmach stał się siedzibą Urzędu Komendanta Policji Bezpieczeństwa i Służby Bezpieczeństwa Dystryktu Warszawskiego. Jego pierwsze, drugie oraz część trzeciego piętra zajmowała Tajna Policja Państwowa (Geheime Staatspolizei, Gestapo).
Na przełomie 1939 i 1940 roku Niemcy przystosowywali budynek do nowych potrzeb. W tym czasie wraz z częścią akt wywieziono księgozbiory biblioteki. Parter i przyziemie lewego skrzydła zamieniono w więzienie śledcze (Hausgefängnis). Nazwę aleja Szucha zmieniono na Straße der Polizei. W pobliskich budynkach powstały biura i mieszkania dla funkcjonariuszy niemieckich, których w samym urzędzie pracowało około 300. Codziennie przesłuchiwało tutaj nawet do 100 osób, przywożonych z Pawiaka, innych więzień dystryktu warszawskiego lub aresztowanych w czasie łapanek. Więźniowie, czekając na przesłuchanie, przebywali w pozbawionych okien czterech celach zbiorowych, zwanych „tramwajami” lub dziesięciu pojedynczych, tzw. izolatkach.