W 2009 odszedł ze stanowiska w administracji rządowej, powracając do pełnienia funkcji zastępcy prezydenta Lublina. 16 marca 2010 wstąpił do Platformy Obywatelskiej. W wyborach w tym samym roku został wybrany na prezydenta Lublina, pokonując w drugiej turze Lecha Sprawkę (otrzymał 54,65% głosów). 13 grudnia tego samego roku został zaprzysiężony. W 2014 z powodzeniem ubiegał się o reelekcję, wygrywając w pierwszej turze z wynikiem 60,13% głosów. W 2015 był jednym z założycieli komitetu wyborczego Bronisława Komorowskiego w wyborach prezydenckich.
W listopadzie 2016 Centralne Biuro Antykorupcyjne złożyło wniosek o wygaszenie mandatu prezydenta, motywując to jednoczesnym zasiadaniem w radzie nadzorczej PZU Życie w latach 2014–2016. W lutym 2017 wojewoda lubelski Przemysław Czarnek w ramach zarządzenia zastępczego wygasił mandat prezydencki Krzysztofa Żuka, który zapowiedział zaskarżenie tej decyzji do sądu administracyjnego. Ostatecznie w 2019 Naczelny Sąd Administracyjny uznał, iż decyzja wojewody lubelskiego była zgodna z prawem.