Jak mówi legenda, cesarz czerpał inspiracje z rozmów prowadzonych z aniołem, zaś otwierając kościół tuż po Bożym Narodzeniu wraz z równoczesną jego konsekracją 27 grudnia w 537 miał powiedzieć: „Salomonie! Prześcignąłem Cię!” ( – Nenikeka se Solomon!) – jednak według Anny Różyckiej-Bryzek słowa te przypisano cesarzowi dopiero w IX wieku.

W 558 kopuła kościoła zapadła się podczas trzęsienia ziemi, następnie zaś kościół wielokrotnie płonął, ale za każdym razem szybko go remontowano. Kolejnym ważnym wydarzeniem w historii Hagii Sophii był okres ikonoklazmu, gdy – począwszy od 726 – z polecenia Leona III niszczono wizerunki Jezusa Chrystusa, Marii z Nazaretu i świętych. Okres ten zakończyła na dobre w 843 cesarzowa Teodora, wdowa po Teofilu, będąca wówczas regentką w imieniu syna, Michała III.

W 989 kopuła świątyni została po raz ostatni zburzona przez trzęsienie ziemi. Budowę nowej kopuły, zakończoną w 991, przeprowadził ormiański architekt Trdat.

Kościół został ograbiony i zbezczeszczony w 1204 przez rycerstwo zachodnie podczas IV krucjaty. Do odzyskania Konstantynopola w 1261, za panowania Michała VIII Paleologa, kościół służył katolikom.

Ostatnie nabożeństwo odbyło się 28 maja 1453, brali w nim udział zarówno prawosławni, jak i katoliccy obrońcy Konstantynopola. Tamten pamiętny wieczór tak opisuje Donald M.