Rozgrywka Tryb walki w Resident Evil 5 nie różni się zbytnio od tego w Resident Evil 4 – jest widok zza ramienia protagonisty, ten sam system celowania, a także kupowanie broni i ulepszania ich za zdobyte pieniądze. Ekwipunek został natomiast zmniejszony (Chris oraz Sheva mają po 9 slotów), dzięki czemu przypomina on ekwipunek z trzech pierwszych części. W RE5, w przeciwieństwie do RE4, są dostępne tylko zielone i czerwone zioła – brak żółtego jest spowodowany tym, że bohaterowie mają cały pasek zdrowia. Jako dodatek dodano znany z RE4 i RE3 tryb The Mercenaries, który jest identyczny jak ten w czwartej części.
Złota / Alternatywna Edycja "Złota Edycja" to ulepszona wersja pierwotnego Resident Evil 5, posiadająca większą ilość dodatków. Edycja ta została wydana tylko na konsole. Do trybu The Mercenaries (zatytułowanego The Mercenaries Reunion) dodano kilka nowych postaci (w tym Barry'ego Burtona i Rebeccę Chambers, znanych z poprzednich odsłon). Dodatkowy scenariusz Lost In Nightmares (Zagubieni w Koszmarze), w którym Chris i Jill znajdują się w posiadłości Spencera. Na końcu tej gry walczą z Albertem Weskerem – to ta sama walka, która jest wspomniana we wstawce filmowej w głównym scenariuszu. Dodatkowy scenariusz Desperate Escape (Desperacka Ucieczka), której grywalnymi bohaterami są Jill Valentine i Josh Stone.