W późniejszych latach życia pracował intensywnie w kościołach Umbrii i Toskanii. Na zamówienie Izabeli Gonzagi w 1505 namalował Walkę Miłości z Czystością. W tym czasie tworzył głównie w Perugii i w okolicach. W ostatnim okresie twórczości obserwuje się u Perugina zubożenie stylu i dublowanie stylistyczne swoich dzieł z okresu największych sukcesów, choć trzeba pamiętać, że Perugino rzetelnie i pracowicie domalowywał dzieła nieukończone przez innych artystów, m.in. zmarłego w 1520 Rafaela.
Twórczość Pozostawił bogaty i zróżnicowany dorobek, na który składają się m.in. freski, obrazy olejne i temperowe (głównie o tematyce religijnej oraz portrety), rysunki, projekty witraży. W latach 1480–1482 namalował kilka fresków w Kaplicy Sykstyńskiej: Przekazanie kluczy św. Piotrowi, Chrzest Chrystusa, Wyjście Mojżesza z Egiptu. Pozostałe (Boże Narodzenie oraz Narodziny i znalezienie Mojżesza) zostały w 1535 zakryte przez Sąd Ostateczny Michała Anioła. W latach 1497–1500 wykonał monumentalną dekorację freskową w reprezentacyjnej sali siedziby gildii bankierskiej Collegio del Cambio w Perugii. Obejmuje ona znaki zodiaku oraz planety pod postacią bóstw antycznych (sklepienie) oraz kompozycje ze scenami Bożego Narodzenia i Przemienienia Pańskiego, wyobrażenia Boga Ojca, 4 cnót kardynalnych i szeregu postaci mitycznych (ściany).