Stwierdzono, że wykazuje on działanie hamujące rozkład neuroprzekaźników (współcześnie iproniazyd zaliczany jest do grupy inhibitorów monoaminooksydazy MAO).
Następnie, w 1957 roku, w szwajcarskim szpitalu psychiatrycznym Roland Kuhn dokonał przełomowego odkrycia imipraminy, pierwszego z trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Wprowadzenie ich do lecznictwa psychiatrycznego otworzyło pacjentom cierpiącym z powodu depresji nowe perspektywy i pozwoliło ograniczyć częstość stosowania zabiegów elektrowstrząsowych.
Późniejsze postępy w zakresie farmakoterapii depresji polegały na wprowadzaniu kolejnych leków o bardziej ukierunkowanych mechanizmach działania, które ograniczały się do hamowania wychwytu zwrotnego określonych monoamin, przy mniejszym lub wybiórczym powinowactwie do receptorów synaptycznych. Pozwoliło to ograniczyć działania niepożądane, które obserwowano podczas terapii wcześniej stosowanymi lekami. Przykładami mogą być tutaj fluoksetyna, wprowadzona w 1986 r., oraz wenlafaksyna, wprowadzona w 1993 r. Przyjęło się określać takie leki mianem „antydepresantów atypowych” lub „antydepresantów drugiej generacji”. Należy do nich większość obecnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych.