W 1654 roku na sejmie doszło do zatargu o nieobsadzone stanowiska hetmańskie, a sejm również został zerwany. W tym samym roku Jan Kazimierz nadał Radziwiłłowi godność hetmana wielkiego, ale równocześnie hetmanem polnym został jego wróg Wincenty Aleksander Gosiewski.
Po rosyjskim najeździe na Rzeczpospolitą rozpoczętym w lecie 1654 roku bezskutecznie próbował powstrzymać przeważające siły moskiewskie. Wielkie Księstwo Litewskie zostało zaatakowane z trzech kierunków przez liczącą ponad 70 tys. żołnierzy armię moskiewską. Mimo tego Janusz Radziwiłł odniósł zwycięstwo nad częścią armii rosyjskiej w bitwie pod Szkłowem, ale dwa tygodnie później jego siły zostały zaskoczone i rozbite pod Szepielewiczami. Tam też Janusz Radziwiłł został ranny. Przegrał też pod Nowym Bychowem i pod Wilnem. Był częściowo winny nieprzygotowania do obrony Smoleńska, kluczowej twierdzy nadgranicznej, bowiem przez długi czas utrudniał objęcie jej przez nowo mianowanego wojewodę Filipa Obuchowicza, stronnika królewskiegoPaweł Jasienica, s. 131.. W październiku po trzymiesięcznym oblężeniu Smoleńsk skapitulował przed wojskami moskiewskimi. W dowództwie litewskim doszło do kłótni. Janusz Radziwiłł obwiniał króla o brak posiłków wojskowych oraz o brak funduszy dla wojsk litewskich.