W 1941 uległ poważnemu wypadkowi lotniczemu, wskutek którego doznał licznych obrażeń, pogłębiła się jego głuchota, a biografowie twierdzą, że od tego czasu zaczął mieć problemy psychiczne, w tym skłonności maniakalne i obsesję bycia osaczonym. Mocno zaniedbał swój wygląd, a także pokazywał się publicznie kompletnie nago, stąd pojawiło się podejrzenie, że zapadł na chorobę psychiczną. Jednocześnie wspierał finansowo działania senatorów, a dzięki swoim wpływom doprowadził m.in. do szybszego wprowadzenia programu integracji rasowej w szkole i programu budowy mieszkań socjalnych dla uboższej części społeczeństwa. Był związany z mormonami.
Howard Robard Hughes zmarł z powodu niewydolności nerek podczas lotu z Meksyku do Houston 5 kwietnia 1976. Mierzący 1,93 m mężczyzna był wychudzony do 46 kilogramów, a FBI musiało pobrać odciski palców, aby zidentyfikować całkowicie zaniedbanego mężczyznę.
Był laureatem wielu nagród m.in.: National Aviation Hall of Fame oraz Congressional Gold Medal (1939).
Po śmierci Hughesa toczyły się głośne procesy spadkowe o jego wielomiliardowy majątek.