Po śmierci lidera MPLA i pierwszego prezydenta Angoli Agostinha Neto we wrześniu 1979 dos Santos został przewodniczącym tej partii i prezydentem Angoli, stanął jednocześnie na czele rządu i Rady Rewolucyjnej. Jego rządy charakteryzowały się stopniowym odejściem od marksizmu i wypracowywaniem lepszych relacji z Zachodem oraz rozwojem korupcji w kraju. W 1990 roku zrezygnował z marksizmu, a rok później przyjął wolny rynek jako doktrynę gospodarczą. W 1991 roku wprowadził system wielopartyjny i podpisał porozumienie pokojowe z opozycyjną partyzantką - Narodowym Związkiem na rzecz Całkowitego Wyzwolenia Angoli (UNITA), czasowo kończące trwającą od 1975 roku wojnę domową.
Wygrał wielopartyjne wybory prezydenckie w 1992 roku. Wyniki wyborów zakwestionowała UNITA, która wznowiła walki z rządem. Działania wojenne wstrzymano w 1994 roku podpisaniem porozumienia pokojowego w Lusace. W 1998 roku walki wybuchły ponownie. 22 lutego 2002 śmierć przywódcy UNITA Jonasa Savimbiego doprowadziła do zwycięstwa MPLA w wojnie domowej. Sytuacja w kraju ustabilizowała się, wciąż żywy był jedynie konflikt w Kabindzie, gdzie czasami dochodziło do ataków separatystów na wojska rządowe. Kolejne wybory parlamentarne odbyły się dopiero w 2008 roku i okazały się kolejnym sukcesem MPLA.