Sposób ten okazał się skuteczny, gdyż w czasie panowania Amenhotepa II w Nubii nie wybuchła żadna rebelia antyegipska.
W siódmym i dziewiątym roku Amenhotep znów poprowadził wyprawy do Syro-Palestyny aby stłumić rebelię wywołaną w Mitanni, której ośrodkiem było Karkemisz. W wyniku walk w okolicach Nija, Amenhotep utracił panowanie nad całym obszarem pomiędzy rzekami Orontesem i Eufratem, rekompensując sobie przegraną obfitymi łupami, zdobytymi w Reczenu oraz pojmaniem około 3500 jeńców Apiru – Hebrajczyków. Po zakończeniu trzeciej wyprawy do Syro-Palestyny, w wyniku wzrostu potęgi nowego państwa Hetyckiego, zagrożone Mitanni zaczęło dążyć do zbliżenia z Egiptem. W wyniku negocjacji, Mitanni oddało Egiptowi Palestynę i część wybrzeża Morza Śródziemnego w zamian za północną Syrię. Zbliżenie to kontynuował później Totmes IV. Zawiązano pewnego rodzaju sojusz, a jedna z córek władcy Mitanni, Artatamy I, została żoną faraona.
Mając zapewnione stabilne stosunki z Mitanni, Amenhotep mógł skupić się na sprawach wewnątrz państwowych oraz utwierdzeniem egipskiego panowania w Kanaanie.