10 lutego 2010 objęła stanowisko komisarza ds. rozwoju i pomocy humanitarnej w drugiej komisji José Barroso. Jej kandydatura została przedstawiona przez bułgarski rząd po rezygnacji złożonej przez Rumjanę Żelewą. Pozostała także w nowej Komisji Europejskiej, na czele której stanął Jean-Claude Juncker (od 1 listopada 2014). Została w jej ramach wiceprzewodniczącą oraz komisarzem ds. budżetu i zasobów ludzkich.
We wrześniu 2016 bułgarski rząd wysunął jej kandydaturę na sekretarza generalnego ONZ. Ostatecznie na stanowisko to został wybrany António Guterres, były premier Portugalii oraz wysoki komisarz Narodów Zjednoczonych do spraw uchodźców.
W październiku 2016 Kristalina Georgiewa ogłosiła swoją rezygnację z końcem roku z członkostwa w Komisji Europejskiej. Wiązało się to z powołaniem jej na nowo utworzone stanowisko dyrektora generalnego Banku Światowego (od stycznia 2017).
We wrześniu 2019 została powołana na funkcję dyrektora zarządzającego Międzynarodowego Funduszu Walutowego (MFW) na pięcioletnią kadencję od 1 października tegoż roku. Stała się tym samym pierwszą osobą z państwa o rynku wschodzącym na tym stanowisku.