W wyborach prezydenckich, które odbyły się 29 marca 2015 Islom Karimov zwyciężył w pierwszej turze uzyskując 90,39% głosów. W następstwie zmiany prawa wyborczego, został wybrany na 5-letnią kadencję, a nie 7-letnią jak to było w latach poprzednich. Frekwencja wyborcza wyniosła 91,08% The Central Electoral Commission of the Republic of Uzbekistan.. 10 kwietnia 2015 został zaprzysiężony przed parlamentem na czwartą kadencję w urzędzieUzbek President Islam Karimov Sworn In, Radio Liberty, 2015-04-10..
27 sierpnia 2016 prezydent Islom Karimov został przewieziony na oddział intensywnej terapii szpitala po tym, jak doznał krwotocznego udaru mózguRządzi od 25 lat, trafił do szpitala. „Na razie jest zbyt wcześnie, by przewidywać”, tvn24.pl, 2016-08-29.. Zgodnie z oświadczeniem wydanym przez rząd premiera Shavkata Mirziyoyeva prezydent miał przejść długotrwałe leczenie. Informacje na temat pogarszającego się stanu zdrowia Karimova pojawiały się już w poprzednich latachUzbekistan opens up on president’s health, BBC News, 2016-08-29..