Po wybuchu rewolucji działał w swoim regionie, był oficerem Gwardii Narodowej, korespondował z Maksymilianem Robespierre i Kamilem Desmoulins. Jako przedstawiciel swojego regionu brał udział w eskorcie króla Ludwika XVI po jego nieudanej ucieczce.
Należał do stronnictwa politycznego jakobinów. Najmłodszy deputowany do Konwentu Narodowego, zdobył sławę swoim przemówieniem w czasie procesu króla. Saint-Just wygłosił wówczas wielką mowę za egzekucją, uzasadniając, iż Ludwik XVI musi zginąć, gdyż jest tyranem z racji samego faktu bycia dynastycznym władcą państwa. Angażował się następnie w rewolucyjne projekty stworzenia nowego człowieka, pisząc m.in. książkę o modelu edukacji w państwie republikańskim i rozprawę L'esprit de la Revolution et de la Constitution de France (pol. Duch rewolucji i konstytucji francuskiej). Jego druga książka, zatytułowana Instytucje Republikańskie, nie została ukończona. Był członkiem Komitetu Ocalenia Publicznego i komisarzem Konwentu na prowincji. Działalność propagandową prowadził głównie w świeżo tworzonej rewolucyjnej armii francuskiej walczącej z Prusami.