Po studiach rozpoczął pracę akademicką. W 1966 został wykładowcą prawa na Queen’s University, w 1968 na University of Toronto. W latach 1974–1979 był dziekanem Wydziału Prawa na University of Western Ontario. Od 1979 do 1994 zajmował stanowisko dyrektora i wicekanclerza McGill University. Po ustąpieniu z funkcji w lipcu 1994 pozostał profesorem prawa na tej uczelni. 1 czerwca 1999 objął stanowisko dyrektora University of Waterloo i zajmował je do 30 września 2010.
David Johnston jest autorem ponad 20. książek. Posiada tytuł doktora honoris causa przyznany mu przez 12 uniwersytetów. Został również odznaczony Orderem Kanady (stopień Companion).
W trakcie swojej kariery zawodowej i naukowej wchodził w skład wielu organizacji i stowarzyszeń. Był przewodniczącym Stowarzyszenia Kanadyjskich Uniwersytetów i College'ów, Konferencji Rektorów i Dyrektorów Université du Québec, przewodniczącym Krajowego Okrągłego Stołu ds. Środowiska i Gospodarki. Na szczeblu rządowym przewodniczył Radzie Doradczej ds. Szybkiego Przesyłu Informacji, Radzie Doradczej ds. Nauczana przez Internet, Komitetowi ds. Kanadyjskich Systemów Informacyjnych. Kierował także Kanadyjskim Instytutem ds. Badań. Zasiadał w zarządach wielu firm, w tym CGI Group, Masco Corp., Fairfax Financial Holdings, ARISE Technologies Inc., Stratford Festival.