Najbardziej znane role zagrała w filmach: Requiem dla snu (Requiem for a Dream, 2000) oraz Piękny umysł (2001) – za który otrzymała Oscara za najlepszą rolę drugoplanową, w tej samej kategorii otrzymała również Złoty Glob oraz nagrodę BAFTA.
W 2003 roku, na jubileuszowej 75. ceremonii rozdania Oscarów, pojawiła się na scenie w specjalnej, uroczystej prezentacji aktorów – wszystkich dotychczasowych laureatów Oscara. W tym samym roku wystąpiła w filmie pt. Hulk (reż. Ang Lee) jako Betty Ross. Za rolę została nominowana do nagordy Saturna dla najlepszej aktorki, lecz ostatecznie laureatką została Uma Thurman.
W kwietniu 2022 odbyła się premiera filmu z jej udziałem pt. Top Gun: Maverick, w którym zagrała Penelope „Penny” Benjamin. Film stał się hitem kasowym, zarabiając 1,5 mld USD, przy budżecie wynoszącym 170 mln USD.
Życie prywatne Od 1991 do 1996 spotykała się z Billym Campbellem. Później Connelly była w związku z fotografem Davidem Duganem, z którym ma syna Kaia (ur. 1997).
1 stycznia 2003 wzięła ślub z brytyjskim aktorem Paulem Bettanym, którego poznała przy pracy nad filmem Piękny umysł. Mają syna Stellana (ur. 2003) i córkę Agnes (ur. 2011).
14 listopada 2005 została ogłoszona ambasadorką Amnesty International.