Po tym, gdy stan zdrowia Fidela znacznie się pogorszył, 31 lipca 2006 Raúl tymczasowo przejął pełnienie obowiązków głowy państwa, szefa rządu i partii oraz naczelnego dowódcy sił zbrojnych. Gdy w lutym 2008 Fidel ogłosił wycofanie się z życia politycznego, Raúl został przewodniczącym Rady Państwa i Rady Ministrów (reelekcja w lutym 2013 roku). Jego wpływy w państwie umocniły się jeszcze bardziej w 2011, gdy został wybrany na stanowisko pierwszego sekretarza rządzącej partii. Ze stanowiska tego zrezygnował w 2021.
Jego rządy związane są z liberalizacją życia społecznego i gospodarczego. We wrześniu 2010 zwiększył zakres możliwości prowadzenia prywatnej przedsiębiorczości i zapowiedział zwolnienia w sektorze publicznym. Reformy kontynuował w sierpniu 2011, kiedy wprowadzone zmiany znacznie zmniejszyły rolę państwa w gospodarce. Reformie towarzyszyły masowe zwolnienia pracowników sektora publicznego. Usprawnieniu uległ sektor turystyczny, co pozwoliło na możliwość przyjmowania większej liczby zagranicznych turystów. Zlikwidował również obowiązujące dotychczas zezwolenia na zagraniczne wyjazdy dla Kubańczyków, oraz pozwolił na odwiedzanie wyspy przez Kubańczyków mieszkających za granicą.