Praca z większymi układami jest możliwa przy zastosowaniu metod takich jak teoria funkcjonałów gęstości (DFT, ang. Density Functional Theory). Obecnie trwają dyskusje czy te metody nadają się do odpowiedniego opisu złożonych reakcji chemicznych spotykanych np.: w biochemii. Duże cząsteczki można badać przybliżonymi metodami semiempirycznymi. Do jeszcze większych cząsteczek można stosować metody mechaniki klasycznej – tzw. metodę mechaniki molekularnej.
W chemii teoretycznej chemicy, fizycy i matematycy rozwijają algorytmy i tworzą programy komputerowe do przewidywania właściwości atomów i cząsteczek oraz ścieżek reakcji dla reakcji chemicznych. Chemicy obliczeniowcy używają istniejącego oprogramowania i metodologii do rozwiązywania określonych problemów chemicznych.
Istnieją dwa różne aspekty chemii obliczeniowej: Badania obliczeniowe można prowadzić w celu znalezienia punktu startowego dla syntez laboratoryjnych, lub aby ułatwić zrozumienie danych eksperymentalnych takich jak położenie pików w widmach spektroskopowych. Badania obliczeniowe można stosować do przewidywania możliwości istnienia nowych cząsteczek oraz badania mechanizmów reakcji, których nie daje się śledzić metodami eksperymentalnymi.
Stąd chemia obliczeniowa może towarzyszyć chemikowi eksperymentaliście przy poszukiwaniu nowych obiektów badawczych.