W 1158 roku Mediolan odmówił posłuszeństwa cesarzowi Fryderykowi Barbarossie i w 1162 roku został zburzony i opanowany przez wojska Fryderyka. W 1167 roku Mediolan został odbudowany dzięki staraniom Ligi Lombardzkiej. W 1329 roku rodzina Viscontich przejęła władzę i Mediolan stał się niezależnym księstwem formalnie podległym cesarzowi rzymsko-niemieckiemu. W 1450 roku rodzina Sforzów objęła władzę, a w czasie ich rządów tworzył Leonardo da Vinci.
W 1499 roku Mediolan poddał się Francji, a w 1535 roku opanowany został przez Hiszpanów. W 1714 roku po wojnie o sukcesję hiszpańską miasto przeszło pod panowanie Habsburgów austriackich. W 1733 roku podczas wojny o sukcesję polską zostało zdobyte przez Francję i Sabaudię. W 1797 roku stało się stolicą utworzonej przez Napoleona Bonaparte Republiki Cisalpińskiej (do 1805 roku). mały|left|Rycina przedstawiająca powstanie w Mediolanie (18–22 marca 1848 r.) przeciwko panowaniu austriackiemu W 1815 roku po kongresie wiedeńskim powróciło pod panowanie Austrii. W 1859 roku w wyniku wojny francusko-austriackiej zostało odebrane Austrii przez Sardynię wspieraną przez Francję. W 1861 roku Mediolan został włączony do Zjednoczonego Królestwa Włoch.