Na stanowisku gubernatora poradził sobie z kryzysem budżetowym i przywrócił stabilność finansową stanu.
Dukakis powrócił na stanowisko gubernatora dzięki udanej reelekcji w 1982.
Wybory prezydenckie w 1988 Dukakis w prawyborach demokratycznych na urząd prezydenta pokonał m.in. kongresmena Dicka Gephardta z Missouri, senatora Ala Gore’a z Tennessee i senatora Joe Bidena z Delaware. Jego kandydatem na wiceprezydenta został senator Lloyd Bentsen z Teksasu.
Przeciwnikiem Dukakisa z ramienia republikanów był urzędujący wiceprezydent George H.W. Bush. Początkowo gubernator miał ponad 17-procentową przewagę nad Bushem. Przewaga ta jednak stopniała, transmitowane były liczne negatywne spoty reklamowe na temat Dukakisa. Mimo umiarkowanych poglądów Dukakisa, był prezentowany jako niebezpieczny liberał. Republikanie atakowali Dukakisa m.in. za jego sprzeciw wobec kary śmierci. Bardzo istotnym momentem kampanii była debata telewizyjna między kandydatami, podczas której prowadzący Bernard Shaw zapytał Dukakisa czy poparłby karę śmierci dla gwałciciela i mordercy jego żony, gdyby ta została zgwałcona i zabita. Dukakis ze spokojem odpowiedział, że nadal by jej nie popierał.