Po zniszczeniach rozpoczęto jego odbudowę, którą prowadzono do 1574 r., budując dwie okrągłe basteje.
W okresie Rzeczypospolitej Obojga Narodów miejscowość położona była w dawnym województwie poznańskim. Przed XVI wiekiem była tenutą Andrzeja Nieszkowskiego, który w 1505 r. zbył ją na rzecz Tomasza Krzyżanowskiego. W połowie wieku XVI miasto należało do rezydującego na zamku kasztelana międzyrzeckiego Stanisława Ostroroga, który strzegł mostu na rzece Warcie pobierając mostowe.
W 1574 r. w międzyrzeckim zamku zatrzymał się pierwszy elekcyjny król polski Henryk III Walezy, który zmierzał z Francji do Krakowa, aby objąć tron Polski.
thumb|700px|center|„Król Henryk III Walezy przybywa do zamku w Międzyrzeczu” Feliks Sypniewski (1882).
W roku 1655 w czasie potopu uszkodzony i zdewastowany przez wojska szwedzkie. Podczas rokoszu Lubomirskiego został przejściowo zajęty przez buntowników. W początkach XVIII wieku zamek był zniszczony na tyle, że pomimo podejmowanych prób odbudowy w 1691 r. nie nadawał się na rezydencję starostów. Dlatego w 1719 r. wznieśli oni dla siebie dworek w sąsiedztwie ruin zamku. Do połowy XVIII wieku, mimo kolejnych spustoszeń, jakie dotknęły zamek w III wojnie północnej, odbudowano jednak część pomieszczeń, z przeznaczeniem na mieszkania dla czeladzi starosty oraz część zabudowań podzamcza.