Senat mały|Senator John McCain przemawiający w Pentagonie (19 września 1997) W związku z przejściem na polityczną emeryturę wieloletniego senatora republikańskiego z Arizony Barry’ego Goldwatera, w 1986 McCain zdecydował się ubiegać o funkcję senatora. Nominację wewnątrzpartyjną uzyskał bez konkurencji w prawyborach, a w wyborach powszechnych pokonał demokratycznego oponenta Richarda Kimballa. Mandat objął 6 stycznia 1987. Został członkiem Komisji Sił Zbrojnych, Komisji Handlu, Nauki i Transportu oraz Komisji ds. Indian. W latach 1992, 1998 i 2004 ponownie wygrywał wybory, deklasując rywali. W dotychczasowej senackiej karierze był przewodniczącym Komisji ds. Indian (1995–1997 i ponownie 2005–2007), przewodniczącym Komisji Handlu, Nauki i Transportu (1997–2001, 2001, 2003–2005). Od 2007 do 2018 był liderem mniejszości republikańskiej w Komisji Sił Zbrojnych.
W Senacie sponsorował wraz z Russem Feingoldem ustawę Bipartisan Campaign Reform Act reformującą finansowanie amerykańskich kampanii wyborczych, znaną potocznie jako „McCain-Feingold Bill”.
Był jednym z trzech ostatnich weteranów wojny wietnamskiej (obok Johna Kerry’ego oraz Toma Carpera, demokraty z Delaware), którzy zasiadali w Senacie, choć jeszcze stosunkowo niedawno było ich więcej (np.