W 2012 wygrał prawybory uzyskując nominację Partii Republikańskiej, w wyborach prezydenckich, zmierzył się z urzędującym prezydentem Barackiem Obamą. W głosowaniu które odbyło się 6 listopada 2012 roku, Mitt Romney uzyskał 47% głosów (60 932 152), zaś Obama – 51% (65 899 660). W głosach elektorskich stosunek wyniósł 206 do 332 na korzyść kandydata Demokratów.
W wyborach do Kongresu w 2018 został wybrany senatorem w stanie Utah, mandat objął 3 stycznia 2019. Nie ubiegał się o reelekcję w wyborach w 2024 roku, mandat sprawował do 3 stycznia 2025.
Mitt Romney jest przeciwnikiem Donalda Trumpa. Podczas kampanii Trumpa senator Romney nie udzielił mu poparcia, a po wyborach oświadczył, że na niego nie głosował. W felietonie na łamach „The Washington Post” stwierdził, że Donald Trump „nie dorósł do radzenia sobie z ciężarem tego urzędu”. Mitt Romney regularnie oskarżał go o niszczenie demokracji w Stanach Zjednoczonych, bardzo złą politykę zwalczania pandemii COVID-19 i podważanie zaufania społeczeństwa amerykańskiego do wyborów przez propagowanie bezpodstawnych oskarżeń o sfałszowaniu wyborów prezydenckich w roku 2020. W trakcie ewakuacji Senatu podczas szturmu protestujących na budynek Kapitolu 6 stycznia 2021 Romney krzyknął do Republikanów podważających wynik wyborów prezydenckich: „to jest to do czego doprowadziliście”.