Wielką zmianę przyniosło zawarcie unii lubelskiej w 1569 roku. W jej wyniku powstała Rzeczpospolita Obojga Narodów, funkcjonująca do czasu uchwalenia Zaręczenia Wzajemnego Obojga Narodów przez Sejm Czteroletni w 1791 roku.
Dalszą integrację przerwały rozbiory, w wyniku których tereny Rzeczypospolitej zostały rozczłonkowane i znalazły się w granicach trzech europejskich mocarstw – Austrii, Prus i Rosji.
Mimo rozmaitych inicjatyw politycznych takich jak działalność Hotelu Lambert w czasie zaborów, czy też inicjatywa budowy federacji tuż po I wojnie światowej zaproponowana przez Józefa Piłsudskiego, próby restytucji państwa dualistycznego nie powiodły się. Przez większą część okresu międzywojennego, aż do roku 1938, gdy nawiązano stosunki dyplomatyczne, Polska i Litwa pozostawały nawet formalnie w stanie wojny. Kwestią sporną stała się przynależność Wilna i terenów tzw. Litwy Środkowej, której podporządkowaniu Polsce sprzeciwiał się rząd w Kownie.