w XIII w. główne miasta Lotaryngii (Metz, Toul, Verdun) także uniezależniły się od książąt lotaryńskich i uzyskały status wolnych miast Rzeszy.
Od XV w. Lotaryngia w coraz większym stopniu zaczęła ulegać wpływom francuskim. Po śmierci ostatniego przedstawiciela dynastii Châtenois w 1453 tron książęcy objęli przedstawiciele jednej z linii Andegawenów. Po śmierci w 1473 ostatniego z tutejszych Andegawenów tron objęli przedstawiciele dynastii Vaudémont (którzy sprawowali tutaj następnie władzę do XVIII w.), roszczenia do Lotaryngii zgłosił także książę burgundzki Karol Zuchwały – zginął jednak podczas oblężenia Nancy w 1477.
Coraz silniejsze wpływy francuskie w tym rejonie zaowocowały rywalizacją pomiędzy królami francuskimi a Habsburgami o dominację nad Lotaryngią. Podczas wojny trzydziestoletniej Lotaryngię okupowały wojska francuskie (od 1633). Ponownie Francuzi wkroczyli do Lotaryngii w 1670 i pozostawali tutaj do 1698. Wkrótce potem ostatecznie ją opanowali: w 1736 ostatni z książąt lotaryńskich Franciszek poślubił dziedziczkę Habsburgów Marię Teresę, ale warunkiem zgody króla francuskiego na ten mariaż było zrzeczenie się przez Franciszka Lotaryngii, co nastąpiło w 1737. W 1738, na mocy pokoju wiedeńskiego, kończącego wojnę sukcesyjną w Polsce, Lotaryngię w dożywotnie posiadanie objął Stanisław Leszczyński.