mały|lewo|Kamień pamiątkowy upamiętniający Konstytucję 3 maja W 1648 obydwie prawosławne parafie w mieście przeszły na unię. W kwietniu 1657 doszło do koncentracji polskich sił wojskowych oraz pospolitego ruszenia pod Łosicami. Spotkały się dywizje Czarnieckiego, Lubomirskiego i grupa litewska Sapiehy. Musieli oni walczyć nie tylko ze Szwedami, ale również z księciem siedmiogrodzkim, który miał nadzieję na uzyskanie korony polskiej. Ich liczbę można oceniać na 25 tys. regularnych żołnierzy. Wobec braku piechoty zdecydowano o odwrocie w kierunku Brześcia, zaś Czarniecki został wezwany przez króla Jana Kazimierza do Dankowa. Pod koniec XVII w. zaczęli w Łosicach osiadać Żydzi. Stanowili oni dla mieszczan konkurencję.
mały|upright|Pomnik w miejscu domu Władysława Czarkowskiego – organizatora i przywódcy powstania styczniowego na ziemi łosickiej W okresie Księstwa Warszawskiego Łosice awansowały do rangi miasta powiatowego. Pełniły tę funkcję w okresie Królestwa Polskiego. Łosiczanie wzięli liczny udział w powstaniu listopadowym i powstaniu styczniowym. Miasto utraciło prawa miejskie w 1869, a odzyskało w 1915. Prawa miejskie Łosic na przestrzeni wieków były potwierdzane 17 razy przez 12 królów polskich. W 1892 Łosice nawiedził duży pożar.