W 1939 roku nakłonił też pasjonata lotnictwa – Howarda Hughesa do wykupu udziałów spółki. Z początkiem lat 40. Hughes został głównym udziałowcem (78%) TWA.
TWA obok pozostałych narodowych linii lotniczych wspierało Armię Amerykańską podczas II wojny światowej. Po wojnie rozpoczął się dziesięcioletni wyścig pomiędzy American Airlines, United Airlines i TWA. Głównym celem była inauguracja lotów transkontynentalnych. 1 marca 1946 roku TWA wprowadziło do swojej floty nowy samolot Lockheed Constellation na trasie z Nowego Jorku do Los Angeles, tego samego dnia United Airlines również zainaugurowało loty transkontynentalne Douglasem DC-4. W 1950 roku TWA zmieniło oficjalnie nazwę na Trans World Airlines.
W latach 40. TWA uznawane były za najlepsze i technologicznie najbardziej zaawansowane linie lotnicze. Kiedy United i American wprowadziły Douglasa DC-6 – w barwach TWA latał Lockheed Constellation, mogący zabrać na swój pokład o 35% więcej pasażerów niż jego poprzednicy. TWA były pierwszymi liniami lotniczymi, które obsługiwały regularne loty pomiędzy Los Angeles a Nowym Jorkiem. thumb|left|Lockheed Constellation TWA wyszła również poza granice Stanów Zjednoczonych. Z końcem wojny – (CAB), organizacja przydzielająca trasy amerykańskim liniom lotniczym, zezwoliła na przełamanie monopolu Pan Amu na loty międzykontynentalne.