Fabuła Gracz sprawuje kontrolę nad kurierem pracującym dla Mojave Express, nazywanym po prostu „Kurierem" lub „Kurierem Szóstym". W trakcie podróży celem dostarczenia przesyłki zawierającej przedmiot nazywany Platynowym Sztonem Kurier wpada w zasadzkę przygotowaną przez Benny’ego – gangstera i właściciela kasyna The Tops, który kradnie przesyłkę i zostawia Kuriera na pewną śmierć po strzeleniu mu w głowę. Będący świadkiem wydarzenia robot Victor zanosi Kuriera do doktora Mitchella w Goodsprings. Mimo szoku pourazowego, po dojściu do siebie Kurier wyrusza na pustkowia celem odnalezienia Benny’ego i odzyskania skradzionej przesyłki.
thumb|200px|left|Zapora Hoovera, będąca celem walk frakcji zamieszkujących Pustkowia Mojave.Kurier dociera na Strip Nowego Vegas, gdzie odnajduje Benny’ego i odzyskuje Szton, zostaje jednak wplątany w konflikt pomiędzy Legionem Cezara, Republiką Nowej Kalifornii i Panem House’em. Każda z frakcji chce zająć wciąż sprawną Zaporę Hoovera, zaopatrującą okolicę w energię i czystą, nienapromieniowaną wodę – zdobycie Zapory równoznaczne jest z przejęciem kontroli nad Nowym Vegas i Pustkowiami Mojave.