w XVI wieku wymienia się „Parochia (parafia) Cozirynek oppidum (miasteczko)” i „Cozirynek antiquus” (stary) oraz „Kozyrynek”. W późniejszym okresie Kozirynek Stary i Kozirynek Nowy były samodzielnymi miejscowościami, obecnie znajdują się w obrębie granic miasta. Natomiast nazwa w postaci dzisiejszej, a mianowicie „oppidum Radzyń”, pojawia się w 1580. Pierwotna nazwa Radzyn (z twardym 'n' w wygłosie) została zastąpiona przez Radzyń zapewne na skutek analogii do takich nazw miejscowości, jak Lubień czy Zwoleń.

W latach 20. XV wieku król Władysław Jagiełło nadał Kozietule i Łosiowi pustkę nad rzeką Białką. Ród Cebulków założył później dwie wsie Wyżną Białkę i Niżną Białkę. W połowie XV w. Cebulkowie ufundowali na Kozirynku Starym kościół drewniany, o którym napisał Jan Długosz. 18 czerwca 1456 została erygowana przez biskupa krakowskiego Zbigniewa Oleśnickiego pierwsza parafia radzyńska. Gwałtowny rozwój słynącej z handlu kozami osady spowodował, że w 1465 podkomorzy lubelski Grot z Ostrowa erygował miasto, otrzymując przywilej lokacyjny przenoszący je na prawo magdeburskie, z rąk króla Kazimierza Jagiellończyka w 1468. Miasto zostało lokowane 1 km na zachód od Koziegorynku. Pozostało ono nadal królewszczyzną i kolejno zmieniało właścicieli. W połowie XVI w.