W drugiej połowie VI wieku p.n.e. Samos była rządzona przez tyrana Polikratesa, który zdobył władzę przy pomocy piętnastu hoplitów. Polikrates, dzięki dużej flocie korsarskiej, uzależnił od siebie wiele wysp, a Samos stało się hegemonem na Morzu Egejskim. Był też słynnym budowniczym. Za jego panowania powstał marmurowy falochron portu miasta Samos, oraz tunel (1036 metrów długości) pod górą wznoszącą się opodal miasta, którym dostarczano wodę (tzw. tunel Eupalinosa, prace trwały 15 lat) oraz zespół świątyń Hery – Herajon i Hekatombeon.

Po wojnach perskich wyspa stała się członkiem Związku Morskiego Aten. W latach 440–439 p.n.e. toczyła wojnę z Atenami, w której poniosła porażkęP.J. Rhodes, Historia Grecji. Okres klasyczny 478–323 p.n.e., Kraków 2009, s. 77. .. W 84 p.n.e. wyspa została przez Rzymian włączona do rzymskiej prowincji Azja.

W 1821 Samos przyłączyła się do greckiego powstania narodowego. W 1833 Grecja i Imperium Osmańskie zawarły porozumienie, zgodnie z którym Samos stała się autonomiczną republiką pod protektoratem Imperium Osmańskiego.