20 czerwca 1667 Giulio Rospigliosi został wybrany na papieża, przyjmując imię Klemens IX, co otworzyło Giacomo drogę do najwyższych stanowisk kościelnych. Klemens IX odwołał go z Brukseli i na konsystorzu 12 grudnia 1667 mianował kardynałem prezbiterem, mimo że nie miał jeszcze wówczas żadnych święceń. Cztery dni później Giacomo, zgodnie z przyjętą od dawna praktyką nepotyzmu, został mianowany na stanowisko superintendenta generalnego Stolicy Apostolskiej, co formalnie czyniło go drugą osobą po papieżu. Ponadto został też prefektem Trybunału Apostolskiej Sygnatury Łaski (od 20 grudnia 1667), gubernatorem Fermo (30 stycznia 1668 do 1671), gubernatorem Tivoli i Capranica (24 stycznia 1668 do 1671), legatem (gubernatorem) w Awinionie (30 stycznia 1668 do 19 maja 1670) oraz opatem komendatoryjnym opactwa w Nonantola i archiprezbiterem Bazyliki S. Maria Maggiore w Rzymie. Jako kardynał prezbiter otrzymał kościół tytularny San Sisto (30 stycznia 1668), który 16 maja 1672 wymienił na Santi Giovanni e Paolo.