W kolejnym swoim występie, w turnieju w El Paso (25.000 $) odniosła drugi triumf w karierze.
W sierpniu 2010 roku przeszła udanie przez eliminacje do turnieju w San Diego eliminując m.in. Bethanie Mattek-Sands i Sloane Stephens. W głównej drabince wygrała z Giselą Dulko 6:0, 3:0 krecz, by w drugiej rundzie odnieść największy sukces w dotychczasowej karierze pokonując dziewiątą zawodniczkę rankingu WTA – Wierę Zwonariową 2:6, 7:5, 6:4. W ćwierćfinale jednak musiała uznać wyższość późniejszej triumfatorki Swietłany Kuzniecowej 5:7, 2:6.
Później przytrafiły się porażki w pierwszych meczach w turniejach w Cincinnati, New Haven i US Open. Zaliczyła wspólnie z Alexą Glatch drugą rundę US Open w grze podwójnej, w której po dramatycznym meczu uległy Monice Niculescu i Szachar Pe’er 7:6(6), 3:6, 6:7(4).
Pod koniec sierpnia doszło do kolejnego przełomu. Vandeweghe wystartowała w eliminacjach do turnieju w Tokio ogrywając wyżej sklasyfikowane Tathianę Garbin 7:5, 6:4 i Jarmilę Groth 6:4, 7:6(2). W turnieju głównym pokonała Klárę Zakopalovą 6:4, 7:6(6), Aravane Rezaï (wówczas sklasyfikowaną na 18. miejscu rankingu) 6:4, 6:4 oraz Julię Görges 6:3, 6:0. W ćwierćfinale przegrała już jednak z Wiktoryją Azaranką 2:6, 1:6. Dzięki dobrym występom w ciągu sezonu awansowała z 354.